二萜生物堿是一大類(lèi)次生代謝物，具有高度復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)電壓門(mén)控離子通道的活性。這些結(jié)構(gòu)非常適合化學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析（chemical network analysis），化學(xué)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析可以有力地簡(jiǎn)化斷鍵方式。2015年，加州大學(xué)伯克利分校的Richmond Sarpong教授（點(diǎn)擊查看介紹）課題組報(bào)道了Corey化學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析法在合成烏頭堿型（aconitine-type）二萜生物堿中的應(yīng)用，包括liljestrandinine（1，圖1A）。類(lèi)似的分析也用于了denudatine-type生物堿，如paniculamine（2）和hetisine-type生物堿cossonidine（3）的全合成。在Corey的圖形分析的基礎(chǔ)上，作者還引入了一種基于Web的圖形化算法，以便于識(shí)別任意給定結(jié)構(gòu)的最大橋接環(huán)。近期，他們又在J. Am. Chem. Soc.上發(fā)表文章，將化學(xué)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析應(yīng)用于確定合成arcutane-type二萜生物堿arcutinidine（4）的策略。這類(lèi)天然產(chǎn)物包括arcutine（5）、arcutinine（6）和aconicarmicharcutinium（7）（圖1B）（目前有人認(rèn)為，4并非天然產(chǎn)物，而是天然產(chǎn)物5、6、7的皂解產(chǎn)物）。
比這些天然產(chǎn)物骨架更吸引人的是它們的生源合成假設(shè)途徑。arcutinidine（4）可能是由Hetidine骨架的氧化和重排引起的（圖1B）。這種推測(cè)的陽(yáng)離子引發(fā)的重排得到了作者2015年報(bào)道的計(jì)算結(jié)果的支持。這些計(jì)算結(jié)果還表明，在實(shí)驗(yàn)室條件下，假設(shè)的生物合成的可逆過(guò)程也有可能發(fā)生（即9到8）；這種轉(zhuǎn)化可以從arcutinine骨架合成出Hetidine生物堿。此外，arcutinidine 中1-吡咯啉的氧化和水解可得到相關(guān)的二萜類(lèi)atropurpuran（10）。因此，arcutinidine的合成可為進(jìn)一步研究atropurpuran的可能生物合成途徑奠定基礎(chǔ)，并為其他二萜類(lèi)生物堿的合成提供方法。值得一提的是，近期，秦勇教授課題組也報(bào)道了對(duì)4和6的全合成（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 9712–9718），隨后李昂教授課題組同時(shí)報(bào)道了4、5、6的全合成（J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b05818）。
在考慮4的逆合成方法時(shí)，作者希望通過(guò)應(yīng)用多個(gè)環(huán)加成轉(zhuǎn)化來(lái)快速降低結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。應(yīng)用化學(xué)網(wǎng)絡(luò)分析法，首先確定了兩個(gè)最大的橋接環(huán)，其中一個(gè)是“主”環(huán)，另一個(gè)是“信封”環(huán)（圖2）。一個(gè)關(guān)鍵的ex-endo鍵的戰(zhàn)略性斷開(kāi)，逆推到前體11?？衫肹4+2]雙環(huán)化轉(zhuǎn)化得到11，這樣又逆推至四環(huán)化合物12。12可通過(guò)二烯體14和親二烯體13的另一個(gè)[4+2]環(huán)加成得到，這一反應(yīng)將形成兩個(gè)相鄰的季碳手性中心。在Diels-Alder反應(yīng)中，陽(yáng)離子親雙烯體具有更高的反應(yīng)活性，但對(duì)含氧親雙烯體的環(huán)加成反應(yīng)還沒(méi)有先例，因此，本文的工作將有助于探索這些雜環(huán)陽(yáng)離子的反應(yīng)活性。作者期望的oxopyrrolium 13是通過(guò)已知的酰亞胺15和甲基烯醇醚16之間的Wittig反應(yīng)以及隨后的傅克環(huán)化而產(chǎn)生的。
首先，作者研究了二烯17和馬來(lái)酰亞胺18之間的傳統(tǒng)的環(huán)加成反應(yīng)（圖3）。根據(jù)HOMO-LUMO的分析（17的HOMO為-5.6 eV，18的LUMO為-2.4 eV），由于反應(yīng)碳原子電性不匹配，反應(yīng)活性和選擇性較差。相反，oxopyrrolium13（-4.3 eV）的LUMO與二烯14（-6.5 eV）的HOMO具有互補(bǔ)極化，將有助于更容易和更具選擇性的環(huán)加成。
具體合成路線如下：酰亞胺15在PPh3和甲基烯醇醚16條件下，經(jīng)改進(jìn)版Wittig反應(yīng)，得到非共軛烯烴，與DBU反應(yīng)異構(gòu)化后為所需的馬來(lái)酰亞胺（18）。18與二烯化合物（17）進(jìn)行環(huán)加成，得到的環(huán)加成產(chǎn)物在雙鍵氫化后是可分離的，得到所需的異構(gòu)體20。但由于環(huán)加成效率低下，作者放棄了這一合成路線。因此，作者將注意力轉(zhuǎn)向雙烯oxopyrrolium13，酰亞胺18在TfOH條件下，經(jīng)傅克環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)生了關(guān)鍵的三環(huán)中間體19。19在AlCl3條件下和二烯14經(jīng)Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，得到了四環(huán)化合物22，含兩個(gè)新的相鄰季碳中心。22包含了幾乎所有arcutinine中的碳原子，并且可以實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模制備。
22經(jīng)Rh/Al2O3和H2還原環(huán)己烯雙鍵，再用BF3?OEt2和Et3SiH對(duì)半縮醛胺進(jìn)行還原，得到酰胺23。然后用LiAlH4將酰胺基還原成相應(yīng)的胺。同時(shí)，還原過(guò)程中還得到了二級(jí)醇，該醇羥基隨后被重新乙?；?，得到了胺12。
使用TMSI對(duì)12進(jìn)行高度選擇性的單脫甲基化反應(yīng)，使愈創(chuàng)木酚24能夠進(jìn)行氧化去芳構(gòu)化，從而得到二烯，該二烯可用來(lái)合成[2.2.2]雙環(huán)。在加入原位生成的丙烯酸鉛（IV）后，化合物24進(jìn)行了非對(duì)映選擇性的Wessely型氧化，生成了一種掩蔽的二酮中間體（25），并附加了丙烯酸酯親二烯體。加熱后，經(jīng)分子內(nèi)[4+2]環(huán)加成反應(yīng)得到了[2.2.2]雙環(huán)11，作者繼續(xù)構(gòu)建最后的C-C鍵來(lái)完成arcutinidine骨架。在秦勇教授合成atropurpuran的啟發(fā)下，作者試圖利用一種還原性的C-C鍵形成反應(yīng)，即頻哪醇偶聯(lián)的方法。內(nèi)酯11在甲醇中溶解后，得到了[2.2.2]雙環(huán)的雙酮和雙環(huán)橋上內(nèi)酯的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物。在同一鍋中，加入SmI2使一個(gè)羰基還原去除，另一個(gè)還原為C9羥基。在此階段，乙酸酯在微波條件下溶劑解，隨后DMP氧化得到二酮26。SmI2偶聯(lián)得到了所需的六環(huán)二醇（27），它具有完整的arcutinidine骨架，27的結(jié)構(gòu)由X-射線晶體分析予以確證。
[2.2.2]雙環(huán)27中的高張力雙鍵還原得到飽和的arcutinidine母核（28）。用InCl3和Ph2SiHCl對(duì)鄰二醇28進(jìn)行處理后，C10羥基消除，隨后另一烯丙位-C9羥基脫氧得到烯烴29。LiAlH4還原甲酯，然后Mukaiyama水合，在C10重新安裝叔羥基，得到二醇30。30中芐基在Pearlman催化劑的乙酸中氫解，再經(jīng)N-氯化得到31。一級(jí)醇甲磺?；?2，在DBU和NaI條件下加熱32，得到具有環(huán)外烯烴的亞胺33。該亞胺通過(guò)SeO2烯丙位氧化，得到arcutinidine（4）及其C15 差向異構(gòu)體（34）。
總結(jié)
Richmond Sarpong課題組報(bào)道了acrutane型二萜生物堿的全合成。其合成方法受到化學(xué)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析的啟發(fā)，通過(guò)環(huán)加成反應(yīng)使目標(biāo)化合物的三維結(jié)構(gòu)快速簡(jiǎn)化。本文報(bào)道的合成對(duì)相關(guān)同源物acrutane（5）、arcutinine（6）以及atropurpuran（10）的全合成都具有重要指導(dǎo)意義。